Han pasado cuatro años desde los acontecimientos de No Way Home, y Peter es ahora un adulto que vive completamente solo, habiéndose borrado voluntariamente de las vidas y recuerdos de aquellos a quienes ama. Lucha contra el crimen en un Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad -un Spider-Man de tiempo completo- pero a medida que las exigencias sobre él se intensifican, la presión desata una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, aun cuando un nuevo y extraño patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas que jamás haya enfrentado.